Nature子刊：睡眠研究新角度—梁智锋组建立了同时电生理记录的小鼠睡眠fMRI的方法

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2023年3月24日，《Nature Communications》期刊在线发表题为《Sleep fMRI with simultaneous electrophysiology at 9.4T in male mice》的研究论文。该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）梁智锋研究组与北京大学未来技术学院生物医学工程系段小洁研究组合作共同完成。该研究建立了基于同时电生理记录的小鼠睡眠功能磁共振成像方法，揭示了小鼠觉醒状态切换以及特征性神经事件的全脑时空动态特征，为睡眠研究提供了新的全局观测的角度。

同时该研究公开了相关的大规模小鼠睡眠fMRI数据集（https://doi.org/10.12412/BSDC.1668502646.20001），为进一步挖掘和整合多尺度睡眠研究提供了支持。

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睡眠对健康有着非常重要的意义。近年来，许多研究发现了调控大脑睡眠状态的环路机制以及关键脑区，这些研究从微观或介观层面为理解睡眠机制提供了帮助。然而，睡眠过程涉及到多个脑区的复杂调控，因此，在全脑尺度对睡眠调控的宏观认识也不可或缺。目前虽有许多研究利用fMRI或PET方法观测人类睡眠过程中的全脑特征性变化，但由于测量尺度以及物种差异，这些人类研究中观察到的全局性的变化很难与动物研究中微观层面上的发现进行整合。

在该研究中，研究组进一步优化了此前清醒小鼠的fMRI装置，建立了9.4T下高度核磁兼容的电生理记录装置（图1a），在fMRI成像同时记录到了小鼠完整睡眠周期的相关信息。根据同时记录的神经信号和肌电信号，研究人员可以很好地获得小鼠fMRI中觉醒状态的信息，如清醒、非快速眼动(NREM)睡眠、快速眼动(REM)睡眠等。，该研究探索了小鼠在各睡眠觉醒状态转换过程中全脑信号的动态变化过程（图1b）。

图1  小鼠睡眠fMRI方法和全脑睡眠状态转换时空模式。（a）基于同步电生理fMRI的小鼠睡眠记录装置示意图。（b）状态转换过程的平均时频图和全脑BOLD信号变化图。

进一步地，利用长短期记忆循环神经网络模型（LSTM RNN model），研究人员发现BOLD信号可以提前预测觉醒状态的转换（图2）。相比于电生理定义的状态转换点，全脑BOLD信号最早可以达到提前17.8s 进行预测。同时，研究人员发现了在以上预测过程中贡献较多的关键脑区，为进一步研究清醒-睡眠调控提供了新的方向。

图2  使用LSTM RNN模型预测睡眠觉醒状态转换方向。（a）LSTM RNN模型的计算流程。（b）模型随间隔时间变化的预测精度及与大脑状态预测相关的脑区。

不同睡眠觉醒状态的大脑具有特定的神经电生理事件，如尖波-涟漪波（sharp wave ripples，SWRs）和纺锤波（spindles）等。利用神经事件触发的（neural-event-triggered, NET） fMRI方法，研究人员揭示了SWRs诱发的状态依赖的全脑时空变化模式。进一步地，研究人员发现与两个单独事件诱发的反应总和相比，耦合的spindle和SWRs诱发了更强的协同效应（图3）。SWRs和spindle在记忆巩固过程中都起着重要的作用，协同效应的发现为理解记忆巩固的机制提供了新的方向。

该研究建立了基于同时电生理记录的小鼠睡眠功能磁共振成像方法，揭示了小鼠睡眠觉醒状态依赖的动态全脑时空特征。该方法的建立为整合局部和全脑睡眠特征提供了新思路，同时，相关小鼠睡眠fMRI数据集的公布为进一步探索睡眠机制提供了有价值的数据来源。

图3  SWRs和spindles耦合的协同效应。

中科院脑智卓越中心梁智锋研究员、童传俊博士研究生和北京大学未来技术学院生物医学工程系段小洁研究员为该论文共同通讯作者，由脑智卓越中心博士研究生余娅琳、复旦大学附属中山医院麻醉科博士研究生邱越共同完成。脑智卓越中心研究员徐敏、研究员张哲、工程师张凯威、薄斌仕、裴孟超、上海科技大学副研究员Garth J. Thompson，复旦大学附属中山医院麻醉科教授仓静、副主任医师方芳、南方医科大学生物医学工程学院教授冯衍秋和北京大学博士李根对该研究做出了重要贡献。该研究得到了中科院脑智卓越中心脑影像中心MRI平台、中科院脑科学数据中心和实验鼠房的大力支持。该研究得到科技部、中国科学院、国家自然科学基金委员会、上海市、临港实验室和广东省的资助。

报道来源：中科院神经所官微